Otkrio uzrok narkolepsije proučavajući pse 

Iznenadno usnivanje u najnezgodnijim situacijama: to je ono što je većina laika naučila o narkolepsiji iz filmova i serija. Do prije dva desetljeća nitko nije slutio njene uzroke, no stvari su se promijenile zahvaljujući Emmanuelu Mignotu i Masashiju Yanagisawi. Dvojica su znanstvenika u rujnu podijelili Breakthrough Prize 2023., nagradu koju megakompanije iz Silicijske doline dodjeljuju za revolucionarna znanstvena otkrića. Neovisno jedan od drugog, Francuz i Japanac proniknuli su u molekularni mehanizam narkolepsije i utrli put novoj generaciji lijekova, koji bi mogli poboljšati kvalitetu života stotinama tisuća pacijenata. 

Narkolepsija, neurološka bolest koja pogađa manje od jednog promila ljudi, više je od iznenadnog, spontanog usnivanja. Oboljeli trpe od kronične dnevne pospanosti, a čim usnu, upadaju u fazu REM obilježenu izrazito živim snovima i halucinacijama, često praćenim paralizom mišića. Još je jedan prepoznatljiv simptom povremeni gubitak mišićnog tonusa, uglavnom pod utjecajem snažne emocije. U tom stanju poznatom kao katapleksija, pacijent se ne može pomaknuti nekoliko sekundi ili minuta. Bolest se može pojaviti u bilo kojem uzrastu, ali većinom počinje u dobi između 17 i 35 godina.

Traženje gena za narkolepsiju kod pasa

Mignotovo zanimanje za narkolepsiju rođeno je 1986. proučavanjem modafinila, ranog lijeka protiv narkolepsije kojeg je razvila jedna francuska tvrtka. Utvrdivši da modafinil olakšava tegobe pacijentima tako što pospješuje proizvodnju dopamina, zaključio je da je moguće otkriti uzrok i riješiti problem narkolepsije. Krajem osamdesetih preselio se iz Francuske u SAD i nastavio istraživanja na Medicinskom fakultetu pri Stanfordovom sveučilištu. Nedugo prije njegovog odlaska u Kaliforniju, medicina je otkrila da narkolepsija pogađa i pse. To je zaintrigiralo Mignota, koji se 1989. bacio na traženje gena odgovornog za narkolepsiju kod labradora i dobermana.

Bio je to hrabar pristup u to vrijeme, kad ni ljudski genom nije bio sekvenciran. Osim toga, Mignot nije bio specijalist za genetiku, nego je školovan za psihijatra.

„Psi gotovo stalno spavaju, pa je teško razlučiti normalan san od onog uzrokovanog bolešću“, rekao je u razgovoru s britanskim Guardianom. „Moguće je zaključiti da pas ima narkolepsiju ako se paralizira kad je uzbuđen, na primjer kad dobije nešto fino za jelo. Bio sam siguran da je u pasa narkolepsija sto posto genetska jer mladunci dvoje narkoleptičnih pasa imaj istu bolest. Znao sam da na nekom dijelu psećeg genoma mora postojati mala promjena koja to uzrokuje“, ispričao je Mignot (63), danas direktor Centra za znanosti o spavanju na Stanfordskom sveučilištu.   

Oreksin: Kvar na bravi ili na ključu

Trebalo je deset godina da Mignot i njegova ekipa riješe zagonetku. Pokazalo se da je za pseću narkolepsiju odgovorna mutacija na genu koji kontrolira receptor za neurotransmiter oreksin, zvan i hipokretin. Neurotransmiteri su prirodne tvari koje služe kao ključevi za otvaranje vrata na staničnoj membrani, a receptori su ključanice koje očitavaju molekularni sastav kemikalija koje kucaju na vrata stanice. Svaki neurotransmiter može otključati samo onaj receptor koji je namijenjen baš njemu. Kad neurotransmiter uđe u stanicu, pokreće niz biokemijskih procesa koji utječu na organizam. Ako oreksin, koji je zadužen za budnost, ne može ući u stanicu zbog pokvarene „brave“ – receptora, pas će oboljeti od narkolepsije.

Mignot je 1999. objavio otkriće o poremećaju sustava oreksina u mozgu kao uzroku narkolepsije. Približno istovremeno Yanagisawa je došao do jednakog zaključka u Japanu, provodeći istraživanja na miševima. Mignot je u kasnijem radu otkrio i mehanizam narkolepsije kod ljudi. Dok kod pasa narkolepsija nastaje ako je „brava“ za oreksin pokvarena, kod ljudi su brave ispravne, ali nedostaje oreksina koji bi ih „otključao“.

Novi tretmani za narkolepsiju kod ljudi

U mozgu pasa koji boluju od narkolepsije ovaj je neurotransmiter dostupan, ali ga stanični receptori ne prepoznaju zbog genetske mutacije. S druge strane, ljudi imaju normalne receptore, ali ne i oreksina. Za to je odgovoran autoimuni poremećaj koji navodi imunosni sustav da uništi neurone za proizvodnju oreksina u hipotalamusu. Po Mignotu, taj je mehanizam usporediv s onim koji dovodi do dijabetesa tipa 1. Kod te bolesti imunosni sustav uništava stanice koje proizvode inzulin u gušterači. Mignotova ekipa otkrila je da neuroni koji proizvode oreksin mogu biti uništeni i kao posljedica zaraze određenim sojevima gripe.   

Otkriće korijena narkolepsije omogućilo je razvoj lijekova koji mogu spriječiti ili potaknuti pospanost djelovanjem na sustav oreksina. Mignot, koji svake godine liječi nekoliko stotina pacijenata s narkolepsijom, uključen je u nekoliko kliničkih ispitivanja lijekova za narkolepsiju koji obećavaju značajno ublažavanje tegoba.   

„Mislim da je izvanredno što sam dobio ovu nagradu, a dodatna mi je nagrada vidjeti svoje pacijente preporođene novim lijekovima“, rekao je Mignot, vlasnik narkoleptičnog psa Watsona, kojeg vodi u klinike za spavanje da demonstrira pacijentima i studentima simptome bolesti. Lijekovi koji su predmet ispitivanja mogli bi biti dostupni za pet godina.