Hormonski aktivni tumori hipofize: uzroci, simptomi i liječenje

Hipofiza ili pituitarna žlijezda smještena je na bazi mozga, locirana u tzv „turskom sedlu“ (lat. sella turcica). Jedna je od ključnih žlijezda s unutrašnjim izlučivanjem (endokrine žlijezde) jer putem lučenja hormona nadzire ostale endokrine žlijezde – štitnjaču, nadbubrežne i spolne žlijezde. Anatomski razlikujemo prednji režanj ili adenohipofizu te stražnji režanj ili neurohipofizu.

Pod nadzorom hipotalamusa hipofiza se potiče na lučenje niza hormona, pa se posljedično luče hormon rasta ili somatotropin, adrenokortikotropni hormon (ACTH), tireostimulacijski hormon (TSH), prolaktin te gonadotropini – folikulostimulacijski hormon (FSH) i luteinizacijski hormon (LH).

Uzroci nastanka hormonski aktivnih tumora

Hormonski aktivni ili funkcionalni tumori hipofize su pretežno benigne promjene, adenomi, a iznimno rijetko može doći do maligne promjene u adenokarcinome. Do danas nema saznanja o uzrocima pojave tumora, no smatra se da dolazi do somatske mutacije jedne stanice koja se monoklonski umnožava kao, primjerice, kod prolaktinoma ili zbog autonomnog monoklonskog bujanja kortikotropnih stanica u okviru Cushingove bolesti.

Općenito, kod funkcionalnih adenoma dolazi do prekomjernog lučenja onih hormona čije stanice u normalnim okolnostima i inače luče u fiziološki definiranim granicama.

Funkcionalne adenome dijelimo na:

• prolaktinome
• adrenokortikotropinome
• somatotropinome
• gonadotropinome
• tireotropinome

Prolaktinom

Najčešći hormonski aktivan tumor je prolaktinom koji prekomjerno luči hormon prolaktin.

Veličinu tumora utvrđujemo ciljanom slikovnom dijagnostikom – magnetskom rezonancom (MR) selarne regije. Prolaktinome veličine do 10 mm definiramo kao mikroprolaktinome, a preko 10 mm kao makroprolaktinome. Razmjerno veličini i hormonski nalaz prolaktina je razmjerno viši.

Kod žena klinički ga obilježava:

• lučenje mlijeka iz mliječnih žlijezda dojke (galaktoreja),
• poremećaji menstrualnih ciklusa u vidu oligomenoreje ili čak amenoreje,
• smanjeni libido,
• suhoća vagine i
• bolni spolni odnosi (dispareunija).

U muškaraca su simptomi i znakovi nešto slabije izraženi, najčešće u vidu:

• slabljenja libida,
• impotencije,
• uz popratni hipogonadizam.

Somatotropinom

Radi se o funkcionalnom tumoru koji prekomjerno luči hormon rasta. Rijedak je po učestalosti – tri do četiri bolesnica na 1 000 000 stanovnika i najčešće se otkrije između 40. i 45. godine. 

Klinički tijek prije svega ovisi o dobi nastanka bolesti. Kod djece kod koje nije završen proces rasta, višak hormona rasta očituje se izrazito visokim rastom (gigantizmom), a kod odraslih i adolescenata sa završenim procesom rasta, kliničko je očitovanje bolesti u vidu akromegalije.

Akromegaliju obilježava više znakova poput:

• povećanih koštanih struktura lica (makrognatija),
• izbočenja mandibule, odnosno donje vilice (prognatizam),
• zadebljanja nosne hrskavice,
• izravnanja čela,
• povećanja šaka i stopala,
• porasta veličine jezika (makroglosija),
• zadebljanja srčane stijenke s posljedičnim razvojem kardiomiopatije,
• razvoja uvećane i čvorasto promijenjene štitnjače te
• nekih drugih manje specifičnih pokazatelja.

Laboratorijska procjena je pouzdanija ako analiziramo primarnog posrednika u djelovanju hormona rasta – IGF-1 (eng. insulin like growth factor-1), a uzevši u obzir intermitentni karakter lučenja hormona rasta.

Ovisno o veličini tumora, u okviru kliničke slike možemo očekivati neke tegobe uslijed kompresivnog učinka tumora poput glavobolja, smetnji vida i ispada vidnog polja, a ovisno u učinku tumora na okolne stanice hipofize u vidu razaranja, nerijetko može nastati i sveukupni deficit hormona – panhipopituitarizam.

Cushingova bolest

Prekomjerno lučenje ACTH potiče pretjeranu aktivnost obje nadbubrežne žlijezde, s posljedično prekomjernim lučenjem kortizola (hiperkortizolemija). Ovi tumori čine 10-15% svih tumora hipofize, značajno češće kao mikroadenom (85%).

Kliničke manifestacije bolesti usko su povezane s kroničnom hiperkortizolemijom, a među češćim simptomima i znakovima su:

• centripetalni tip pretilosti s gomilanjem masnog tkiva u području lica i vrata (lat. facies lunata, eng. buffalo hump),
• slabost i atrofija proksimalnih mišića ekstremiteta (nadlaktica, natkoljenica),
• atrofija kože, uz istovremenu prisutnost tamnije pigmentacije i spontano nastalih modrica,
• nerijetko su vidljive lividne strije na pregibima,
• kod žena može biti prisutan hirzutizam s aknama, oligomenoreja/amenoreja, neplodnost i znakovi virilizma, a
• u muškaraca dominira smanjen libido, impotencija, atrofija testisa i smanjeno lučenje testosterona (sekundarni hipogonadizam).

Od drugih značajno češćih kroničnih bolesti, prisutne su i arterijska hipertenzija, osteoporoza, oštećena tolerancija glukoze/šećerna bolest te različite psihičke smetnje.

Gonadotropinom

Dijagnoza gonadotropinoma najčešće se postavlja imunohistokemijskom analizom tumorskog tkiva, odnosno nakon operacije. Po klinički aktivnoj hormonalnoj sekreciji, tek 1-2% ovih tumora zaista i luče gonadotropine, a većina ima do tada sve pokazatelje nefunkcionalnih tumora hipofize („silent“ gonadotropinomi).

Sveukupno gonadotropinomi čine 15-20% tumora hipofize. Češće se javljaju u starijih muškaraca, češće u obliku makroadenoma te većina kliničkih obilježja nastaje uslijed kompresivnog učinka, a značajno manje zbog hipersekrecije gonadotropina.

Tireotropinom

Tumori koji izolirano pojačano luče TSH iznimno su rijetki i obično se radi o velikim agresivnim tumorima, najčešće pojavnosti u dobi između 50 i 70 godina. Osim TSH, pojačano se može lučiti i biološki inaktivan TSH, pa klinička slika tireotoksikoze izostane.

Dijagnostička evaluacija

Nakon temeljite endokrinološke anamneze, sljedeći korak su ciljana hormonalna analiza te slikovna analiza (MR hipofize). Temeljem kliničke sumnje ciljano određujemo neke od sljedećih nalaza: prolaktin, ACTH, jutarnji kortizol, hormon rasta, IGF-1, TSH, FT4, FSH, LH, estradiol.

Budući da dio spomenutih parametara podliježe nekim fiziološkim oscilacijama, zbog dodatne dijagnostičke potvrde postoji više supresijskih testova kojima je cilj razjasniti radi li se o lažnoj ili pravoj hipersekreciji nekih od analiziranih hormona.

Zlatni standard slikovne dijagnostike je MR selarne regije ili MR hipofize.

Liječenje funkcionalnih tumora hipofize

Najčešći funkcionalni tumor hipofize (prolaktinom) liječi se primjenom lijekova, a ponekad je potrebno i neurokirurško liječenje.

Prva linija liječenja odnosi se na dopaminske agoniste – bromokriptine i kabergoline. Operativni zahvat u liječenju prolaktinoma predstavlja drugu liniju liječenja kod osoba rezistentnih na dotadašnju terapiju lijekovima ili u slučaju njezina nepodnošenja. Nadalje, indikacija za operaciju ovisi i o veličini tumora, o eventualnoj prisutnosti apopleksije te u slučaju prisutne cistične komponente unutar tumora s kompresivnim učinkom na okolne strukture.

Kod svih ostalih funkcionalnih adenoma, prva linija liječenja je neurokirurški zahvat suvremenim tehnikama endoskopskog transnazalnog pristupa. Komplementarna metoda standardnoj neurokirurškoj je primjena radiokirurških metoda (gama nož).

Kod svih bolesnika je nužno dugoročno praćenje zbog pravovremenog otkrivanja recidiva, sa stopom od 2-3% operiranih, a prva procjena nakon operacije obavlja se unutar tri mjeseca nakon zahvata.

U slučaju recidiva akromegalije primjenjuju se lijekovi iz skupine analoga somatostatina (oktreotid, lanreotid), ponekad i analozi dopamina (bromokriptin, kabergolin) te, u novije vrijeme, antagonisti receptora za hormon rasta (pegvisomant).

Kod nepostizanja zadovoljavajuće kontrole Cushingove bolesti, druga linija liječenja podrazumijeva primjenu ketokonazola, metirapona i mitotana s ciljem blokade lučenja kortizola u kori nadbubrežne žlijezde. Iznimno rijetko primjenjuju se i prije zahvata u slučaju agresivnih oblika tumora s popratnim značajnim elektrolitskim disbalansom i visokim operativnim rizikom. U novije terapijske mogućnosti ubraja se i pasireotid koji inhibira stvaranje i lučenje ACTH te sprječava rast tumora, a uz njega se bolja kontrola bolesti uspostavlja i primjenom kabergolina.

U postoperativno aktivne bolesti moguće je primijeniti i mifepriston koji djeluje kao blokator glukokortikoidnih receptora.

Kod gonadotropinoma i najrjeđih tireotropinoma primjena lijekova ovisi isključivo o mogućem razvoju hipopituitarizma (privremenog ili trajnog).

Zaključno

Hormonski aktivni tumori hipofize heterogena su skupina gotovo isključivo benignih promjena na tkivu hipofize. Ovisno o tipu pogođenih stanica slijedi postupni razvoj kliničkih obilježja ovisno o hormonima koji su u suvišku. Nakon inicijalne kliničke procjene potrebna je ciljana hormonalna i slikovna evaluacija, shodno čemu slijedi i plan ciljanog liječenja. U liječenju svih pa i hormonski aktivnih tumora hipofize ključan je interdisciplinarni pristup i suradnja endokrinologa, neuroradiologa, neurokirurga i patologa, tim više što svakog od bolesnika treba dugoročno pratiti.

Dodatne stručne savjete potražite u Poliklinici Perić-Staničić.